缺血性心脏病是全球头号“健康杀手”，而再灌注治疗虽然能救活心肌，却也可能“好心办坏事”——引发再灌注损伤，导致心律失常、心力衰竭甚至死亡。如何减少这种损伤，一直是心血管领域亟待攻克的难题。近日，我院曹春梅教授团队在心肌缺血/再灌注损伤研究上取得重大突破，首次揭示TRIM28是抑制心肌“铁死亡”的关键保护分子，为临床干预提供了全新靶点。该成果已发表于美国心脏协会（AHA）官方期刊Circulation（IF 38.7），获得广泛关注。

研究团队发现，在缺血再灌注过程中，心肌细胞会发生一种叫“铁死亡”的细胞死亡方式——它像“生锈”一样破坏细胞结构。而 TRIM28就像是心脏的“铁死亡刹车”，能降解铁代谢中的“坏分子”IRP2，从而抑制铁死亡，进而保护心脏。

亮点速览

TRIM28缺失则心肌更易受损。团队通过基因敲除小鼠模型发现，缺乏TRIM28的心肌在缺血再灌注后，梗死面积更大、铁死亡更严重、心功能更差。

TRIM28是IRP2的“清除工”。TRIM28通过其RING结构域，精准识别并降解IRP2，从而减少铁死亡发生。

缺血性心脏病患者的心肌组织中TRIM28也下调。研究发现p55γ是TRIM28的“启动开关”。在缺血性心脏病患者的心肌组织中，p55γ和TRIM28表达明显下降，IRP2和TFR1却升高，说明这一保护通路在患者体内是“失活”的。

已有药物可激活该通路。团队通过数据库筛选发现，一种已用于临床的药物哌克昔林（perhexiline）可激活p55γ-TRIM28通路，显著抑制铁死亡，从而保护心脏。且无论预防性给药还是再灌注时给药都有效。

研究价值

该项研究发现，将临床治疗关注点由传统的坏死、凋亡拓展至“铁死亡”这一可干预机制。通过揭示了p55γ-TRIM28-IRP2-TFR1信号通路，为后续药物开发与靶点验证提供了明确的分子基础。该研究在细胞、小鼠模型及缺血性心脏病患者心肌组织中均观察到一致趋势，提示该靶点具有临床转化潜力。

应用潜力

本研究成果启示了铁死亡靶向治疗或成新方向。下一步团队将围绕TRIM28的翻译后调控机制、药物筛选及临床转化展开深入研究，力争将这一基础研究成果应用于临床，造福广大患者。

该研究采用探索性研究方法，首次发现TRIM28作为铁调节蛋白2（IRP2）的关键E3泛素连接酶，通过催化IRP2第877位赖氨酸（K877）的K48多聚泛素化，促进IRP2降解，进而下调转铁蛋白受体1（TFR1）的表达，最终阻止心肌细胞发生铁死亡。阐明了TRIM28-IRP2-TFR1信号轴在心肌缺血/再灌注损伤中的关键作用，为心肌损伤修复的机制探索与临床干预提供了新的理论依据和治疗策略，具有重要的临床价值和国际学术影响。

该研究得到国家自然科学基金项目（批准号：82030010、U22A20268）、国家科技重大专项（批准号：2023ZD0503100）和北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（批准号：JYY2023-12）资助。我院曹春梅教授为通讯作者，朱坤博士后和郭晶博士为共同第一作者。此外，本工作获得北京大学医学部崔庆华教授，我院心血管中心李卫萍教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院心脏大血管外科的魏翔教授、蒋丁胜教授等的大力支持与帮助。