引言

《胃肠病学》（Gastroenterology）是美国胃肠病学会（American Gastroenterology Association，AGA）的官方杂志，是国际消化病学领域的顶级学术期刊，提供了胃肠病学基础和临床研究的最新和权威报道。首都医科大学附属北京友谊医院是国家消化系统疾病临床医学研究中心和消化健康全国重点实验室依托单位，是AGA在中国唯一官方指定授权发布《胃肠病学》杂志翻译的单位。

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第55期

溃疡性结肠炎相关大肠杆菌的结构变异降低果糖利用率并加剧高果糖饮食下的炎症

通讯作者：

张发明教授，南京医科大学第二附属医院消化医学中心、微生态医学科；

王军教授，中国科学院微生物研究所、中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室。

背景与目的

结构变异对微生物表型具有显著影响。肠道微生物结构变异在溃疡性结肠炎（UC）发展过程中引起功能变化的潜在机制尚需进一步研究。

方法

我们对来自93名UC患者和100名健康对照者（HC）的粪便样本进行了长读长（基于牛津纳米孔技术）和短读长（基于Illumina平台）的宏基因组测序，并分析了微生物结构变异。从UC患者（UC株）和健康对照者（HC株）的粪便样本中分离出共648株大肠杆菌（E coli）。通过全基因组测序或靶向聚合酶链反应验证了与结构变异相关的scrK基因缺失。然后，将具有代表性的UC株、HC株和scrK基因敲除大肠杆菌用于体外和体内实验，以研究大肠杆菌中特定结构变异对果糖利用能力和结肠炎的影响。

结果

与HC株相比，UC株中倍数变化最高的大肠杆菌在果糖代谢方面具有受结构变异影响的功能差异。果糖利用基因缺失在UC株中很常见，其降低了体外果糖利用率，并导致小鼠模型中果糖依赖性的结肠炎加重。UC株和HC株在低果糖饮食条件下诱发的结肠炎程度相当。然而，高果糖饮食仅在UC株定植的小鼠中加剧了结肠炎的严重程度，表现为肠道果糖残留量升高、微生物组/代谢组发生显著变化、炎症加剧以及肠道屏障破坏。这些变化在机制上依赖于果糖利用基因scrK的缺失。

结论

UC患者中由大肠杆菌结构变异引起的果糖利用和促炎特性的差异影响UC的进展，这强调了精细尺度宏基因组研究在疾病探究中的重要性。

图文摘要

研究亮点和启示

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因复杂的炎症性肠病，其发生发展与肠道菌群失调密切相关。既往研究多聚焦于菌群物种组成的改变，而对菌株水平的功能差异，尤其是由基因组结构变异（SV）所驱动的代谢功能变化如何影响疾病进程，尚缺乏深入认知。

本研究通过整合长读长与短读长宏基因组测序技术，系统分析了UC患者与健康对照者（HC）的粪便样本，发现UC患者肠道中富集的大肠杆菌存在显著增多的结构变异，尤其集中于果糖代谢通路。进一步的功能验证揭示，UC来源的大肠杆菌（UC株）普遍存在果糖利用关键基因 scrK（编码果糖激酶）的缺失，其缺失率显著高于HC来源的大肠杆菌株（68.5% vs. 36.6%）。体外实验证实，scrK 的缺失导致UC株利用果糖的能力显著降低。

研究者进一步构建了DSS诱导的小鼠结肠炎模型，并辅以高果糖（10%）或低果糖（1%）饮食干预。关键结果显示，在高果糖饮食背景下，定植UC株的小鼠相较于定植HC株的小鼠，表现出更严重的结肠炎，包括疾病活动指数（DAI）升高、结肠长度缩短、炎症因子（TNF-α， IL-1β， iNOS）表达上调以及肠道屏障功能（ZO-1， Occludin，Muc2）受损。机制上，这与UC株无法有效利用果糖，导致肠道内果糖残留增加，进而扰乱整体菌群结构、改变血清代谢谱（如嘌呤代谢物升高、次级胆汁酸和甘油磷脂降低）密切相关。尤为重要的是，通过构建 scrK 基因敲除的等基因突变株，研究者证实了该基因的缺失是驱动高果糖饮食下结肠炎加重的关键分子事件。而在低果糖条件下，UC株与HC株的致病性无显著差异，凸显了饮食因素（高果糖）与特定菌株功能缺陷（scrK 缺失）的交互作用是诱发炎症的关键。

本研究将微生物学研究从“物种水平”推进至“菌株水平”，揭示了结构变异所导致的精细功能差异是决定菌株致病性的关键，为理解微生物在复杂疾病中的作用提供了新视角。同时，明确了饮食-微生物互作在UC发病中的核心地位，提示在UC患者中，尤其是携带特定功能缺陷菌株的个体，限制果糖摄入可能对肠道炎症具有积极的治疗意义。其次，本研究提出了靶向微生物代谢功能的潜在治疗新策略，例如，未来或可探索通过干预菌群的果糖利用能力来调控肠道炎症。另外，scrK 等结构变异基因或可作为潜在的诊断生物标志物，用于识别对高果糖饮食敏感的高风险UC亚群。

综上，本研究不仅阐明了UC相关大肠杆菌通过结构变异影响果糖代谢从而加剧肠道炎症的新机制，更强调了在精准医疗时代，结合宿主饮食、肠道菌株功能基因组学进行个体化干预的重要性，为UC的防治开辟了新的思路。

译者简介

译者：石金玉

首都医科大学附属北京友谊医院消化内科医师，医学博士。作为课题骨干/联系人参与多项国家级课题，近5年以第一作者发表SCI文章5篇。

审核：施海韵

医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科主任医师，副教授，青年博导。中华医学会消化病学分会胃肠微生态学组委员，北京医学会消化病学分会肠道疾病专业副召集人，北京医学会消化病学分会青年论坛副召集人。入选北京市优秀青年人才、北京市科技新星计划等多项人才计划。主持国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项科研课题。在国际、国内学术期刊发表论文30余篇，多次在DDW、APDW等国际国内学术会议做汇报交流并获青年研究者奖。主要研究方向：炎症性肠病、结直肠肿瘤与肠道微生态。

总审核：张澍田

首都医科大学附属北京友谊医院院长，消化健康全国重点实验室主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，国家临床医学协同研究创新联盟秘书长，中国医院协会第三、四届副会长，中华医学会消化内镜学分会第七届主任委员，中华医学会消化病学分会第九届副主任委员，北京医学会消化内镜学分会第六届主任委员，北京医学会消化病学分会第十届主任委员，中国医师协会消化医师分会第四、五届会长，亚太消化内镜学会第六、七届委员，世界华人消化医师协会第一届会长，中华消化内镜杂志主编，中华消化杂志副主编，中华医学杂志（英文版）副主编。

首都医科大学附属北京友谊医院消化中心简介

首都医科大学附属北京友谊医院消化中心以食管、胃肠及肝胆胰腺疾病的内镜介入(微微创)诊断与治疗为特色，国内领先、国际知名。是消化健康全国重点实验室、国家消化系统疾病临床医学研究中心、国家重点临床专科、北京市消化疾病中心。由消化一、二、三科、消化内镜中心（全球20家最卓越之一）、消化实验室和消化六科组成。目前职工总人数329人：医生106人，护理151人，科研人员32人，工程师1人，医辅人员39人；在读研究生99人。现有病床150张，消化内镜中心总面积5400平方米，共有46个操作台，其中ERCP6台。实验室总面积6000平方米。

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